兽药GMP管理系列之：确认与验证
2022-04-25 09:24:42
兽药生产质量管理规范（2020版）中确认与验证作为单独的第七章，虽然只有10条，但其要求贯穿了兽药从研发到生产、检验的全过程，可以说是兽药生产质量管理规范中内容最多也最难操作的一部分。兽药生产质量管理规范（2020版）第一百三十五条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。 通过这一条款我们可以看出，确认与验证具有强制性，生产中所有相关活动及其配套设备、设施都必须经过确认，还要定期进行再确认；而所有相关的工艺、操作、方法都要经过验证，并使其保证持续的验证状态。兽药生产不仅仅要求“结果”的完美，还要求“过程”的完美。而确认和验证就是证明过程完美的一个有力手段。我们经常听到“我们的兽药是合格的”这里所说的合格正常情况下，只是最终检测结果的合格，而且仅是已检测项目的合格。确认与验证工作，先要有总体的确认与验证的管理，即制定确认和验证主计划，然后把确认与验证分为厂房、设施、设备和检验仪器、生产工艺、操作规程、清洁与消毒、分析方法等模块。对于厂房设施和设备，我们用术语确认，后几个则用术语验证。简单理解就是：硬件类是确认，软件类是验证，都是证明达到预期结果的活动。想要更好的理解确认和验证，首先我们来介绍一下相关的定义：证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。它提供了一个文件，证明具体工艺可以持续产出产品，并满足其预定规格和质量特性。（在药企的人通常都是做这个的，因为他们不经历研发阶段，所以之前有人一直说工艺验证做三个阶段，但实际上药企的人基本上都是做最后一个阶段。）有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。指一项工艺、程序、系统、设备或材料等在投入使用前，按照预定方案进行的验证。（为了能够保证产品的工艺稳定，这个部分是可以做一做的，好处多多。）在日常生产中实施的验证，验证用产品用来上市销售。（这个还是有一定风险的，得非常成熟得企业对自己工艺本身比较了解才可以这么玩，否则会出现很大问题。）是涉及在处方结构、操作程序、设备保持不变的前提下，对以往经验的产品进行评估的验证。（这个是可以操作得，毕竟如果没有什么变化的情况下，采用这个验证是最经济的，不论是成本还是时间上，都是双赢的。）重复对一个已批准的工艺、程序或方法（或其中一部分）进行验证，以确保其持续符合既定的需求。（工艺验证会按照法规和自己的文件规定再验证周期，必须严格按照再验证周期来开展，另外就是当有变更时，要结合变更的层次，来再验证，并根据法规要求来开展补充注册。）是指生产工艺在完成首次验证之后，应定期进行再验证以确定它们仍保持验证状态并仍能满足要求。一个或一系列围绕着操作参数或情况设定的高限或低限条件，这些条件在SOP里已规定，与理想的工艺条件相比有更大的风险使生产或工艺过程失败。当然这些条件不一定使得产品或工艺过程失败。（这个最差条件在工艺验证的三个阶段哪个阶段用众说纷纭，但是通常情况下，如果工艺稳定，没有变化，一般时不会挑战最差条件的，只要在首次做工艺验证，或者研发转移时，才会用到最差条件。）确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。也称关键工艺控制参数。因为它有可能会对产品的标识、效力、质量、纯度、效价、安全性和/或收率造成负面影响，所以必须对工艺的相关变量或输入进行紧密的控制。指的是物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。前面一部分已经讲过，厂房设施，仪器设备我们用术语确认，确认就是证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。兽药生产质量管理规范（2020版）第一百三十七条 应当建立确认与验证的文件和记录,并能 以文件和记录证明达到以下预定的目标：(一)设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求;(二)安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准;(三) 运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准;(四)性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准;(五)工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数 能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。厂房设施、仪器设备的确认分为四个阶段： 设计确认（DQ）、安装确认(IQ)、 运行确认(OQ)、 性能确认(PQ)。确认应在生产工艺验证实施前完成，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设计阶段。在进行确认时，也不是所用设施设备都需要进行四个阶段的确认，每个企业应根据设备、公用设施或系统的功能和操作，进行评估，一般可能仅要求安装确认(IQ)和运行确认(OQ)，因为设备、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能，但随后的使用、维护操作规程应明确规定并定期进行维护、监控和校准。主要设备及关键公用设施和系统需进行IQ、OQ、PQ确认。在确认期间，应制定相应的操作、维护和校验的操作规程，并对操作人员进行培训、保存培训记录进行归档。确认的每个阶段，需进行的操作或工作一般如下：应提供文件证据以证明该设计符合用户需求及设计标准。应提供文件证明安装已完成且结果符合要求； 根据工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准； 收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册； 相应的仪器仪表应进行必要的校准。应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有部件能按运行标准操作；根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目， 试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”；运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。在安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。最后强调一点，部分仪器设备除了进行确认，还需根据仪器的用途进行验证。例如检验用仪器生化培养箱、存放标准品或对照品的冰箱等，还需对箱体内的温度稳定性、温度分布、开关门及断电影响等进行验证，详细记录该仪器在各种情况下对检测结果的影响，据此再制定操作规程及风险预防措施。
