2022 年底，FDA 批准了一种新疫苗，其中包括一种佐剂，可在紧急使用授权下使用，以在 12 岁及以上的人群中预防 COVID-19。重要的词是“佐剂”，其使用有时会导致误解，尤其是对于由铝盐制成的传统佐剂。

佐剂是添加到某些疫苗中以增强（刺激）接种个体的免疫反应的物质。疫苗中包含佐剂、以提高免疫反应并减少达到保护作用所需的剂量数。通过减慢疫苗成分的释放，它们还可能偶然降低某些制剂的反应原性。含有佐剂的疫苗类型的一个例子是一些用于抗流感的疫苗。佐剂的掺入减少了每剂疫苗中引发所需免疫反应的流感蛋白的量。通过降低每剂流感蛋白的数量，这有助于增加可用疫苗的总剂数。一些佐剂还可以增加抗原成分的稳定性。

需要对佐剂进行严格的安全评估和临床研究。本文着眼于佐剂在疫苗中的作用，并考虑了安全评估和批准的要求，以及推动新佐剂成分使用的纳米技术和分子生物学的进步。

佐剂缓慢但新兴的使用

虽然许多物质已被证明具有佐剂活性，但只有少数物质获得了用于疫苗的监管批准。从 1920 年代到 90 年代，只有不溶性铝盐获得批准，直到今天仍然如此，迄今为止使用最广泛的佐剂是氢氧化铝（水合氧化铝）和磷酸铝凝胶。有时，其组合在一个配方中。

最近，出现了更多的辅助候选药物。相对安全的佐剂的一个例子是病毒小体（virosome）。基于它们相对较高的耐受性和安全性，FDA 已经批准了几种病毒小体作为人类使用的纳米载体。病毒小体是非复制的“人工病毒”（脂质体），可以帮助将疫苗抗原直接输送到宿主细胞中。磷酸钙凝胶也用于人类疫苗。其它类型的佐剂包括水包油乳剂，如角鲨烯（在肝脏中产生并在血液中循环）、稳定剂聚山梨酯 80 和胞嘧啶磷酸鸟苷 (CpG) 等化合物。

更广泛的免疫产品监管控制和质量保证扩大了佐剂的范围，包括矿物油乳剂、皂苷、皂树苷复合物（免疫刺激复合物或 ISCOM）、嵌段聚合物。此外，胞壁酰肽已用于兽用疫苗。

在开发新的佐剂时，监管部门不会批准将佐剂制成单独配方的化学品。相反，在评估疫苗的安全性和有效性时，FDA 将佐剂视为疫苗的一个组成部分（也就是说，它们没有单独获得许可）。这可能减缓了新型制剂大规模使用的速度。

选择合适的佐剂

对于疫苗开发人员来说，选择合适的佐剂很重要。在可以使用现有佐剂的情况下，获得批准的过程相对简单。例如，虽然某些疫苗中的铝对普通读者来说可能看起来很奇怪，但含铝佐剂的疫苗已经建立了安全性，它们只与严重的局部反应非典型相关。长期以来，医学界一致认为，含铝佐剂的好处胜过任何理论上的担忧。如果得到临床前和 1 期临床试验数据的支持，使用铝盐等久经考验的佐剂不太可能遭到监管机构的反对。

对于新型佐剂，需要满足一系列标准，并且存在一个相关的挑战，即佐剂的工作方式，即使是已建立的明矾佐剂，也没有被完全理解。监管机构要求的标准包括特定的安全要求，例如避免过度激活先天免疫系统反应，因为这会导致局部和全身毒性，包括发烧。第二个标准涉及提高效力和功效，包括引发更有针对性的免疫反应。由于这些原因，对佐剂开发进行严格的临床前和临床研究是必不可少的。

评估安全问题

许多佐剂已进入临床前阶段，但由于对耐受性的担忧或对人体长期影响的不确定性，它们没有进一步发展。

您需要透彻了解佐剂对免疫反应和相关机制的影响。这需要您考虑当前可用的有关疫苗佐剂药代动力学的科学数据。这包括了解佐剂与疫苗配方其余部分的药理学特性。

其它形式的安全性分析包括了解佐剂的半衰期，以此作为确定任何残留活性的可能性的一种手段。为了最大限度地减少安全问题，较短的半衰期是可取的，尽管这限制了某些材料在需要长效制剂时的使用（如缓释药物）。

在对文献进行评估之后，下一步的安全评估步骤需要动物研究来帮助建立安全概况。然而，没有任何一种实验动物可以完全解决佐剂安全性的免疫学方面问题（例如耐受性效应、超敏反应和自身免疫的产生）。此外，虽然许多佐剂已在动物模型中显示出显著的免疫原性和功效，但许多佐剂尚未证明对人类安全有效。对于通过此措施的佐剂，需要从临床试验中获取更多信息，在临床试验中可以评估短期和长期安全性。其中包括随机双盲 3 期试验，该试验运行时间足够长，以建立安全概况。

疫苗必须是无菌的。由于某些类型的佐剂的灭菌存在问题，这会带来工艺验证以及安全性和有效性问题。除非对制剂必不可少，否则疫苗制造商最好避免使用此类无法证明灭菌的佐剂。

获得批准后，新佐剂一旦与疫苗结合，就需要不断进行评估，包括与监测任何不良免疫事件相关的实地报告。该审查需要特别考虑在动物研究中未检测到的任何罕见和不寻常的不良反应。要有效地做到这一点，需要建立明确的案例定义。

推进辅助技术

尽管佐剂技术进展缓慢，但纳米技术的最新进展正在催生新的、有前途的候选佐剂。纳米材料的优势与其确定的成分和通常的模块化结构有关，这使得关键免疫通路的靶向更加准确。金属纳米颗粒是作为疫苗佐剂正在开发的最有前途的纳米颗粒之一，尤其是铁显示出对病原体的改进免疫反应。

一个不同的方向是乳液的形式，它在需要不同免疫反应的地方受到青睐。乳剂的进步集中在提高佐剂效果，同时确保可接受的耐受性。与其它水油组合相比，角鲨烯基佐剂取得了更大的成功。由于角鲨烯传统上来源于动物，因此正在研究合成生物学技术以创建非动物来源的替代品。在整个佐剂范围内，未来的迭代可能基于合成或生物合成材料。

其它有前途的发展路径包括微晶植物基多糖颗粒；细菌蛋白鞭毛蛋白；以及减毒病毒载体。这些例子表明，其它类型的佐剂很可能很快就会出现，并且这些佐剂将在许可产品中获得批准，预示着新一代更安全、更有效的疫苗。

原文：T.Sandle, Tackling Safety Issues Of Adjuvanted Vaccines. BioProcess Online, 2023.