简介

连续药物生产 (CM) 应用已在不同规模和形式的生物工艺和小分子药物工厂中得到证明。CM 的一些主要优势包括更快的上市速度、更好的过程控制、更小的工厂/设备和环境足迹、更一致的产品质量、模块化生产以及更低的资本投入和运营成本。虽然产品设计、化学、生物学、药物递送方法和药物的功效由化学家、生物学家和医学专家定义，设备和工艺设计是化学工程师和工艺设计师的领域。设备设计和选型、工艺设计和集成、工艺控制和生产方法的基本知识和技能是创建稳健工艺、以提供一致的质量和经济可行的产量的关键引擎。我们工艺设计库中的工具之一是利用计算模型和工艺模拟，尤其是机械建模工具。机械模型是对系统的、基于知识的描述，旨在帮助观察者了解系统如何工作并预测其行为。机械模型（基于第一性原理知识）是一种预测工具，通过适当的开发、验证和实施，应用人员可以降低成本、时间和资源，以进行规模放大和技术转让。它有助于显著减少DoE 工作，并为设备尺寸和工艺参数找到最佳条件。

由于技术经济标准、产品、步骤和规模因应用而异，因此每个CM 工艺设计都可能因特定应用而异。CM 工艺可以是完全端到端连续的、批次和连续的混合，或在批次工艺中改进的单个连续操作（主要用于旧工艺）。方法的选择以对产品、工艺、设备、法规、企业准备情况、技术可用性、市场需求以及产品的数量和/或价值的评估为指导。Teoh 等人提出了一种决策方法，来评估将制药工艺从批次转换为连续或混合的过程。它包括三个阶段：初始筛选、扩展评估和工艺执行（图 1）。

图1. 将制药工艺从批次转换为连续或混合的方法

制药业是一个广泛的行业，其中 CM 可以应用于不同的领域。图 2 显示了可应用于离散领域的相关CM 方法，但各领域可以以端到端的方式连接，以创建完全连续的工艺。例如，合成和纯化（原料药）、制剂和混合（药物产品）以及片剂生产都可以在一条线上结合起来。

图2. 制药生产中各领域的细分以及一些可能的连续工艺示例

API CM 的主要优势可概括为四大类：

• 工艺强化，以减少占地面积和能源/资源利用，从而降低生产成本（资本投入与运营支出）。
• 在较长的生产时间内提高产量并改进后勤计划
• 更一致的产品质量以及更容易的自动化控制
• 新合成路线和绿色化学与安全的赋能平台

与批次相比，工艺规模放大更容易实现，工艺设备的模块化特性可以在工艺变更和执行时间以及新工艺/位置开发方面带来显著的灵活性。较小的占地面积需要更少的 GMP 公用设施和成本以及较小的系统，这不需要大量的基础设施准备和建筑。此外，涉及危险气体或爆炸性中间体的反应在大量运行和累积量时会造成安全问题。在CM中，由于尺寸更小，累积量少，工艺变得更安全、更环保。

从批次到连续工艺的模式转变的主要挑战可分为四类：

• 资产利用率（与现有批次设备相比）以及新投资的理由
• 组织中的文化问题、操作人员培训和批次操作实践的顽固性
• 工艺变更的监管问题
• 短期需求和“小批量”采购的需求和物流

制药行业传统上更喜欢批次工艺，主要是因为GMP 文件和可追溯性目的以及资产利用；尽管最近针对CM 工艺和设备的化学工程知识有所增加。对于许多API 制造商来说，昂贵的批次设备多年来都得到了回报，而新资本支出的ROI 分析似乎没有意义。这种再投资负担延伸到监管证书、客户批准的工艺培训操作员、运营成本以及缺乏实现工艺“年轻化”的胃口，促使行业保持现状，尤其是当利润率足够大，且可涵盖生产过程中的低效率时。

之前提到过，CM可以是一些批次步骤和一些连续的混合或端到端的连续。该工艺从来自供应链（或现场生产）的原材料、粗原料药的合成、纯化和最终形式的制备开始（图 3）。由于 GMP 要求或工艺需要，需要生成、监控和记录多种类型的信息。图 3概述了 API 工艺工作流程以及分析需求和用于满足这些需求的典型设备。PAT 工具、控制系统 (SCADA)、一些缓冲容器和偏差阀也将在整个过程中使用。CM 组件以协调的方式（材料流和数据流）协同工作而不会中断。该过程的伸缩性和连接性创建了两个主要的不同概念，其中详细介绍了这里：

图3. API 工艺流程以及分析需求和用于满足这些需求的典型设备

1. 停留时间分布 (RTD)：这是衡量系统、控制策略以及启动和稳态运行中的任何干扰的重要措施。尽管物料流可以通过过程/物料干扰，但速率和模式并不是理想的活塞流曲线，尤其是对于系统中的 CSTR。整体 RTD 也分为单个设备RTD 和过程 RTD。还可以定义临时 RTD，例如，用于合成部分（包括多个反应器和分离器）。RTD 显示系统如何响应任何持续时间和大小的物料/过程干扰。例如，如果其中一个试剂泵跳闸 10 秒，并且该试剂的流速下降到 80%（20%的干扰持续 10 秒），那么：A) 对杂质随时间分布的影响（或其它未反应的试剂），B）需要多长时间才能注意到下游的影响，以及 C）在干扰解决（通过操作员干预或控制系统）后恢复稳定状态需要多长时间。
2. 上游效应：如上所述，工艺连接性要求材料从工艺开始到下游步骤的连续流动。上游、入口材料或工艺参数的任何变化都会改变进入连续步骤的材料。变化可以是材料的流速，例如泵故障情况，或产品/副产品比率，例如由于反应器中的温度变化（加热器/冷却器故障）。使用缓冲罐和偏差阀在这里变得非常重要，以中断液流并保持流入下游步骤的材料的质量和流速。缓冲罐和偏差阀的位置以及体积和激活模式的决策来自过程建模或实验评估，并将在设计阶段进行定义。一些缓解措施也可能是保护设备所必需的。例如，如果工艺中断可能导致管线中形成固体，并且固体成分可能沉淀并阻塞传输管线，则需要在工艺崩溃之前注入溶剂来冲洗管线。

对于许多提到的 CM 工艺，已经通过新的溶剂、工艺条件、减少的步骤、新的催化剂、新的设备或新的活化方法（如光化学）开发了新的合成路线。尽管反应被设计为高效、高选择性的，但一些新的杂质可能会从副反应中形成，这些副反应正在新的杂质“命运”图中进行研究。此外，还进行了新的风险评估，以确定关键质量属性(CQA)、关键工艺参数 (CPP) 和关键材料属性 (CMA) 影响。最终API 的 CQA 与批次工艺相似，主要是杂质水平、粒度分布、多晶型物含量和稳定性。新流动化学工艺的主要目标是以更低的总成本生产相同的API，工艺更安全、更高效，更易于运行和控制，时间更短，步骤更少，更“绿色”，且质量始终如一。

连续生产的工艺开发工作流程

核心化学工程课程教授过连续工艺的基础知识，例如停留时间和RTD、分散、传热和传质速率、混合时间、Damköhler数等。在将 CM 用于制药应用时，工艺和产品的复杂性、所需的质量一致性以及监管标准增加了额外的挑战。这些复杂性需要化学家、工程师（工艺、机械、自动化）、管理和监管团队之间的团队合作和协调。约束、要求、组织文化和技术语言的多样性可能使CM 工艺开发成为一项挑战。

机械模型可根据其目标分为两种类型，可用于CM 工艺的“棕地”（翻新）或“绿地”（新建）项目：

• 当过程的输入已知并且输出变量需要确定时，该问题称为评级模拟。例如，对于给定的设备尺寸和工艺条件，例如温度（现有设备），模拟的目标可能是确定溶剂回收的蒸馏性能。这种方法在针对新工艺改造现有设备、站点之间的技术转移以及提高资产利用率方面很常见。
  
  
• 另一方面，如果系统的输出是期望值，并且模型必须确定输入变量以实现期望输出，则该问题称为设计问题。解决方法包括将问题视为优化问题。这种情况是API CQA 最常见的情况，其中设置了目标质量或产量，并优化CPP 或工艺设置，以满足要求。

图 4 总结了为小分子药物执行此工作流程所需的信息。工作流程首先收集有关分子和合成路线的信息。这包括主要产品、副产品、试剂和催化剂，以及所需的反应、纯化和结晶步骤。药物化学团队将在此阶段为化学工程师提供大部分信息。

图4. 样品小分子原料药 CM 工艺开发的每一步信息和活动的工作流程

对于大多数常见的药物化合物，化学是一个逐步制造中间体并可能在各个阶段之间分离某些中间体的多步骤过程。反应可以是多相的和/或均相的，并且可能在不同的温度或压力下进行。在不同的停留时间、温度和浓度下进行的小规模实验室实验会产生动力学参数的估计值。类似地，对于纯化，蒸馏需要汽-液-液平衡(VLLE) 数据，或者结晶需要成核/结晶动力学。此外，工艺开发还需要传热速率、RTD、副反应速率和机理、产率、可控性、安全性和其它经典的化学工程设计考虑因素。

大多数过程，例如传热、传质、晶体生长、混合等，都是与规模相关的。规模放大研究 -从小型实验室规模到中试和生产 - 需要不小的工作，通常涉及建模和模拟。尽管 CM 使用的体积比批次工艺小得多，甚至从微流体放大到 10-mm 内径PFR 都很重要，需要深入研究。

批次工艺是动态的，在批次工艺中，浓度、反应速率和吸附速率等变量会随着时间不断变化。连续工艺处于稳态模式，因此变量和参数保持不变，不随时间变化。这样得到的微分方程没有任何时间导数。模型方程很简单，因为这些方程中不存在时间。然而，稳态模拟不能预测过程的动态行为。连续运行的装置的启动和关闭也构成动态过程。

机械模型可以使用称为虚拟多维 DoE 的强大工具，通过该工具可以使用全局敏感性分析虚拟运行数百个 DoE 案例（针对设备设计和工艺条件）。由于时间和资源的限制，实验性的 DoE 设计仅限于少数可负担或可能的情况。因此，结果可能不是完整的或无法定义全局最优条件。虚拟多维DoE 是一种强大且低成本的工具，可用于优化设备尺寸，并寻找最佳工艺参数，以实现CQA 并获得高利润。此外，通过执行假设分析，它可用于风险分析和过程控制策略开发。

结晶是工艺开发和规模放大中一个具有挑战性的步骤。许多因素会导致实验室规模（例如，50mL）的产品质量或设备性能在更大的规模（例如，10L）上出现偏差。更大规模的成核和晶体生长（以及断裂/聚集或多晶型变化）取决于混合以及传热和传质。冷却结晶过程容易在传热表面结壳。与MSMPR 相比，活塞流结晶器能够连续多区加热/冷却以溶解结壳并调整粒径。

连续反溶剂和反应性结晶对混合更敏感。对于混合性能不佳的情况，混合与反应/结晶的低比率可能会将 PSD 推至不希望的范围。然而，混合性能并不容易通过简单的提高速度来预测和控制。叶轮的高叶尖速度可能会增加颗粒-颗粒、颗粒-壁或颗粒-叶轮的相互作用，从而导致破碎、团聚或新细晶种的产生和异质成核。为避免这个问题，工艺设计人员会执行具有各种不同叶轮类型、挡板（尺寸、数量和位置）以及容器设计和几何形状的计算流体动力学(CFD) 参数案例研究。

工艺集成和稳态模拟

在针对连续工艺确定单个设备的尺寸和特征后，工程师应该在稳态下进行流程图建模，以映射过程。在这个阶段，模型可用于执行灵敏度分析、定义偏差阀位置、调整缓冲罐的尺寸、平衡上游和下游流量等。传统的模拟平台是用于此目的的有用工具（图 5）。

图5. API 连续生产的流程图建模

设备选型和伸缩工艺设计应同步进行。在混合工艺中，设计灵活性更高。稳态模拟可用于评估不同规模和设置下的工艺性能，减少低效率并改善工艺流程。对于这样的伸缩系统，单独的设备尺寸，然后是整个过程系列，将被建模用于设计空间表征和定义CPP。通过模型进一步评估工艺性能，并通过一些实验进行验证，可用于工艺优化和规模放大、数量增加或规模扩展。

进料系统

输入材料和前体可以是固体、气体和液体。传统的泵和气瓶以及歧管可以长期提供可靠的进料供应。然而，固体在进料前需要溶解在溶剂中。在大多数情况下，将使用两个溶解罐，一个是装满溶剂和固体并搅拌所需的时间以达到均匀性，另一个则在使用中。在线过滤器将用于确保捕获任何进入系统的未溶解颗粒。

加热或冷却

材料可以在单个步骤中或在反应器中加热或淬火。强化工艺提供了对温度的稳健控制。热源可以通过辐射（微波、激光、光）或基于介质的热交换器。

反应器

反应器有不同的设计、形状、几何结构和材料，但通常是PFR 或 CSTR。“更大”尺寸的 PFR 和CSTR 需要混合工具。内径为 2-5 mm 的微反应器通常不需要内部静态混合器。虽然流速通常非常低（低雷诺数），但小管直径会产生快速的径向扩散和低的径向分散。较小尺寸的反应器导致明确定义的层流状态。典型的是具有宽停留时间分布的抛物线流剖面。分散主要是轴向的，然而，在大多数盘管中，迪安流动效应增强了径向混合。对于较大的管（内径超过 7毫米），尤其是多相系统，内部分段混合器或其它混合工具将被使用。CSTR在流动化学中不太常见，但一些工艺使用级联CSTR，也用于组合步骤，例如反应结晶。单个CSTR 具有广泛的停留时间分布和每单位体积的低转化率。多相流和多物理现象的计算流体动力学(CFD) 模拟是一种非常有用的工具，可以快速有效地规模放大和设计优化。CFD可用于优化容器（反应器、结晶器、干燥器等）的几何结构和设计、优化工艺参数（例如混合器的转速或试剂的添加速率）以及设备表征。然后通过CFD 模拟利用大型参数研究可以提供设计空间的整体视图，以找到满足工艺标准（如产量）或产品标准（如副反应的杂质水平或晶体的粒度分布）的全局最佳条件）。图 6显示了 CSTR 反应器中混合状态的 CFD 模拟。

图6. 针对设备尺寸、优化和表征的混合状态的 CFD 模拟

分离和后处理

连续过滤（膜或 LLE）、蒸馏、色谱柱（模拟移动床）和连续结晶已针对不同的应用进行了很好的开发，并可用于各种规模。连续结晶是该过程中最关键的步骤之一，因为大多数CQA 都可以在这里改变。晶体中的杂质截留、粒度分布变化、多晶型变化、溶剂化物通道形成、结壳和工艺稳定性问题都使这一步骤具有挑战性和关键性。两种主要类型的连续结晶器是混合悬浮混合产品去除(MSMPR) 和振荡挡板结晶器 (OBC)。

稳态模型还可以让工程师进行风险分析和故障模式研究。例如，如果某些反应产生不溶性中间体或产物，并倾向于从反应中沉淀出来，这可能会导致管道和设备堵塞。在这种情况下，设计工程师有两种选择：

• 更改工艺/设备（例如，使用 CSTR 代替PFR）或将具有挑战性的步骤分为两个步骤，以使用额外的溶剂或在不同的温度下淬火和重新稳定溶液
• 在步骤中添加大量过量溶剂（并将设备按比例放大至相应的新体积流速）以溶解化合物。

对于后者，也是更常见的选择，需要使用模拟进一步评估增加设备尺寸的效果以及对下游设备的影响。

将 CMA 关联到 CPP及CQA

稳态模型也可用于设计空间定义，它显示了工艺性能与工艺参数的相关性。通过稳态和动态建模将CMA 与 CPP 及 CQA 相关联是定义工艺稳健性和控制策略的关键步骤。CQA大多是系统中的固定约束。但是，CMA（例如，来自供应商的不同批次原材料）和 CPP（例如，过程干扰、故障辅助单元）可能会随着过程而变化。进入系统的原材料的 CMA 特性可能会影响工艺性能，例如，药品生产线中的赋形剂流动性 (CMA) 可能会导致最终产品中的成分分离和质量问题 (CQA)。

QbD 是一种工艺和产品开发的系统方法，它以预先确定的目标开始，并强调基于健全的科学和质量风险管理的产品和工艺理解及过程控制。QbD知识开发涉及确定如何通过更改 CPP 或应用控制策略来维护 CQA，以提供质量稳定的产品。

风险评估用于确定工艺参数和材料属性的优先级，以进行实验验证。进行实验后，结合先验知识和实验数据，建立设计空间。建立整个过程的控制策略，其中可能包括输入材料控制、过程控制以及监控、围绕单个或多个单元操作的设计空间和/或最终产品测试。控制策略应该包含预期的规模变化，并且可以以风险评估为指导。例如，如果反应器的温度影响最终产品的质量，QbD将帮助确定控制空间在设计空间内应该有多小。

动态过程建模与控制

机械过程建模和模拟工具被用于过程的动态模拟。动态模拟在工艺开发的后期阶段进行。这些模拟评估系统动态，考量单个单元操作和整条生产线可能出现的干扰、分散和RTD。将过程动态理解为输入材料属性、过程条件或设备设计元素的函数，可以在生产期间和之后实现材料的可追溯性。这些知识对于识别和减轻产品质量风险至关重要。低水平的动态过程模型也可以通过广泛的实验研究和干扰的产生来进行经验评估。

动态模拟的好处是定义系统动态和评估整个过程如何响应过程干扰，例如温度变化或进入材料的流速，并最终定义过程控制策略。最终产品的CQA 的敏感性分析，例如杂质水平，以响应CPP，是确保过程稳定性和稳健性的关键实践。单个RTD 分析不足以进行系统动态分析。相反，应该分析一系列干扰的幅度和持续时间。每个幅度和持续时间的RTD 模型应在系统 RTD 中组合并用于开发漏斗图。这些漏斗图显示了系统的稳健性，可以评估干扰幅度或持续时间的耐受性。

应增加一个小的标称设计余量，以稍微过度设计设备和过程，确保在发生干扰时的安全性和过程稳健性。例如，如果PFR 反应器可以在 1 m 的长度上提供所需的转化率，则反应器的设计长度将增加 10-15%。这样，如果反应器热源处发生温度干扰，或入口流量波动，反应器就有额外的能力来提供所需的转化率。然而，如果副反应导致杂质形成，额外的长度/停留时间会增加出口杂质到产品超出规格的程度。在这种情况下，设计余量应该更紧以满足净化能力阈值。

由于最终产品中的杂质浓度非常重要，因此应根据稳态模型开发杂质去向图。杂质去向图跟踪过程中重要化合物的浓度，包括未反应的试剂、产品和中间体、每个阶段产生的杂质、进入过程的杂质以及入口材料、催化剂、溶剂和任何其它被视为关键成分的最终产品中的杂质。杂质去向图是质量控制、QbD和监管沟通最重要的文件之一（图 7）。模型结果和液流成分的准确性应通过分析化学测试进行验证，例如高效液相色谱 (HPLC)。

图7. 杂质去向图示例

动态模拟应关注处于受控状态（而不是启动和关闭时间）的过程，并评估稳定生产期间的干扰情况。动态建模结果包括风险分析、控制策略、缓解计划、警报设定点，以及缓冲容器和偏差阀的体积和位置。

PAT 是CM 生产线的主要组成部分之一。批次系统主要依靠离线测试和分析化学进行质量控制。在CM 工艺中，在线或入线 PAT 工具与 SCADA 系统同步，以监控过程性能并提醒操作员任何偏离控制状态的情况。

机械模型、PAT 工具和 SCADA 系统的结合构成了真正的数字孪生，具有从高级过程控制到预测性维护以及基于状态的监控到操作员培训的各种应用（图 8）。主动控制工具维护过程控制并允许持续放行下游产品，或通过实时放行测试 (RTRT) 模式，允许将最终产品放行到收集容器中。

图8. 连续直接压缩工艺的数字孪生系统架构示例

进一步阅读和扩展讨论

这篇短文无法涵盖 CM 生产线工艺设计的所有方面。还有几个重要的特性可以在未来的文章中进行讨论。其中一些是：PAT工具、端到端 CM 与混合系统、缓冲罐选型、RTD 研究、干扰类型和控制策略、GMP考虑和监管方法、数据管理、控制系统设计、工艺验证、柔性生产、启动和关闭以及技术经济分析。